Forscher entdecken, wie mTOR-protein führt zu Krebs Metastasen

Die Aufdeckung des Netzwerks von Genen reguliert, die durch eine entscheidende Molekül, die in Krebs namens mTOR, die Kontrollen in der Herstellung von Proteinen innerhalb der Zellen, Forscher an der University of California, San Francisco (UCSF) haben entdeckt, wie ein protein „master-regulator“ geht schief, was zu Metastasen, der fatale Schritt, der Krebs.

Auch zu Ihrer Arbeit, zeigt, warum Vergangenheit, Drogen, target mTOR-versagt haben in klinischen Studien und schlägt vor, dass eine neue Klasse Drogen, die jetzt in Studien kann effektiver sein für die tödliche form von Prostatakrebs, für die derzeit keine Heilung.

Beschrieben in dieser Woche in der Zeitschrift Nature, das protein mTOR ist ein „master regulator“ der menschlichen protein-Synthese. Es hilft, normale Zellen Sinne von Nährstoffen und die Kontrolle von Zellwachstum und den Stoffwechsel. Aber in vielen Formen von Krebs, geht dieser Vorgang schief, und mTOR umprogrammiert normalen Zellen abweichend teilen, eindringen und metastasieren.

„Viele menschliche Krebsarten zeigen hyperactivation von dieser Weg,“ sagte Davide Ruggero, PhD, associate professor für Urologie und Mitglied der Helen Diller Familie Comprehensive Cancer Center und das Multiple Myelom Translationale Initiative an der UCSF. „Bis jetzt haben wir nicht gewusst, wie Hyperaktivität des mTOR-stört die Synthese bestimmter Proteine führt zu tödlichen Krebserkrankung.“

In den menschlichen Körper, mTOR ist ein molekular-sensor, der hilft, die Zellen reagieren auf günstige oder ungünstige Umgebungen. Unter normalen Bedingungen, es dient als master-regulator-Gene induzieren, die Zellen zu Wachstum und Teilung. In Zeiten der Knappheit, wenn jemand hungert, zum Beispiel, mTOR heruntergefahren viel von den Maschinen, macht Proteine, so dass ein Organismus kann Energie sparen.

In Krebs, ist diese balance verloren gegangen ist. Der Schurke mTOR-protein geht es drunter und Signale tumor Zellen, um größer zu teilen, zu Unterziehen, Metastasierung und Invasion von neuen, gesunden Gewebe. Metastasierung ist die Hauptursache von Krebs Tod des Patienten.

„Wir entdecken jetzt, dass während der tumor die Bildung von mTOR führt zu einer Metastasierung durch die Beeinflussung der Synthese einer bestimmten Gruppe von Proteinen, die die Krebszellen bewegen und dringen in normale Organe,“ Ruggero sagte.

In Ihrer Forschung, Ruggero und seine Kollegen identifiziert, die die Spieler anweisen, oder führen Entscheidungen von mTOR, und Sie entdeckten, wie mTOR dereguliert einer der letzten Stufen der Genexpression—kurz bevor Sie in Proteine übersetzt werden, die von großen molekularen Maschinen, bekannt als Ribosomen.

Sie verwendeten eine Methode namens Ribosom-profiling Pionierarbeit von UCSF-professor Jonathan S. Weissman, und Nicholas T. Ingolia an der Carnegie Institution for Science, auch Autoren auf dem Papier. Diese Methode grundsätzlich können die Forscher sammeln die Millionen von Ribosomen aus innerhalb der Zellen und bestimmen, welche Gene Sie drehen in Proteine.

Das Medikament und seine Ziel

Denn es spielt eine entscheidende Rolle in der Krebs-Biologie, mTOR ist ein aktiv-Ziel für die Medikamentenentwicklung. Mehrere verbindungen, die blockieren dieses proteins, einschließlich der Droge Rapamycin, sind schon durch klinische Studien als einzige Wirkstoffe zur Behandlung von verschiedenen Formen von Krebs wie Prostata-Krebs—ohne großen Erfolg.

Die neue Forschung schlägt vor, warum Medikamente wie Rapamycin, sind gescheitert. Das problem, sagte Ruggero, ist, dass Sie blockieren mTOR, aber nicht vollständig. Die neueren Medikamente blockieren jedoch mTOR mehr vollständig.

Der Unterschied ist vergleichbar mit dem halten einer Tür mit einem Stück Klebeband gegen sperren es und bricht den Schlüssel ab in die Sperre, so dass niemand kann es wieder öffnen.

Wenn Medikamente wie Rapamycin nicht vollständig stoppen mTOR-von der Arbeit, Sie erlauben es, um fortzufahren drücken einer Krebs-Zelle in Richtung Malignität. Einige neuere Substanzen blockieren mTOR nicht mehr so ganz, und das team von Ruggero zeigte in präklinischen Experimente, dass dies auch tatsächlich humpelt der Krebszellen.

Konkret testeten Sie ein experimentelles Medikament namens INK128, abgeleitet von einer Substanz entdeckt, die in der UCSF-Labor von Kevan Shokat, Howard Hughes Medical Investigator, professor und Inhaber des Lehrstuhls für zelluläre und molekulare Pharmakologie und ein anderer Autor auf dem Papier. Diese Verbindung ist nun in klinischen Studien für verschiedene Krebsarten und wird entwickelt von einem team unter der Leitung von Christian Rommel in La Jolla, Calif. Unternehmen, Intellikine, Inc., die Heimat von einigen co-Autoren, die in der Natur Manuskript.

In Ihrer Forschung, Ruggero und seine Kollegen zeigten, dass ein Maus-Modell der menschlichen Prostata-Krebs behandelt mit INK128 nicht metastasieren. Sie zeigten auch, dass das neue Medikament hat eine starke therapeutische Wirkung auf die menschliche Prostata-Krebszellen.

„Während der Experimente wurden in Erster Linie bei Prostata-Krebs, wir glauben, dass diese Arbeit ist allgemein anwendbar in vielen tumor-Typen, da mTOR ist ein Kritischer regulator der so viele Krebse,“ sagte ersten Autor Andrew Hsieh, MD, ein klinischer Onkologe in der UCSF-Abteilung von Medizin, Abteilung von Hämatologie/Onkologie und senior member des Ruggero Labor. „Zum Beispiel, Mediziner, Jeff Wolf und Tom Martin jetzt testen INK128 hier an der UCSF, bei Patienten mit Multiplem Myelom,“ Ruggero sagte.

Die Forschung fand auch, dass INK128 besser funktioniert, indem Sie auch zur Ruhigstellung abnorme protein-Synthese, wenn mTOR ist hyperaktiv. „Freigaben in der protein-Synthese ist mittlerweile zu einem Markenzeichen der Krebs, und wir sind sehr begeistert von der Chance, auf die aberrante protein-Synthese-Apparat in vielen Krebsarten,“ Ruggero sagte.

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