Forscher entwirren zwei unterschiedliche Möglichkeiten in der tumor-suppressor-protein funktioniert

Forscher an der Stanford University School of Medicine haben aufgeknüpft zwei unterschiedliche Arten, in denen ein gemeinsames, natürlich vorkommende „tumor-suppressor“ Proteinen funktioniert. Die Trennung dieser beiden Funktionen – das kann ganz unterschiedliche Folgen haben – eine Steigerung der Bemühungen zur Entwicklung von Therapieansätzen, um die manchmal verheerende Nebenwirkungen von Strahlentherapie und Chemotherapie.

Das protein p53 mutiert oder fehlt in mehr als der Hälfte aller menschlichen Krebsarten, und die meisten Krebsarten umfassen mindestens einige Kompromisse in seiner Funktion.

Krebs wird verursacht durch zwei Kategorien von Mutationen: diejenigen, die Onkogene aktivieren, deren protein-Produkte-Laufwerk-Zellen in der übereifrigen Replikation, und diejenigen, deaktivieren tumor-suppressor-Gene, die für Proteine Kodieren, die Einblick in dieses abnorme Verhalten und Bremsen auf.

„Wir wussten, dass p53 reagiert auf zwei verschiedene Arten von Signalen: DNA-Schäden und Onkogen-Aktivität“, sagte Laura Attardi, PhD, außerordentlicher professor der Radioonkologie und der Genetik. „Wir wollten wissen, ob p53 reagiert auf beide in gleicher Weise.“ Attardi ist senior-Autor der Studie veröffentlicht werden Können 13 in die Zelle, wirft ein Licht auf wichtige molekulare details darüber, wie p53 funktioniert.

Es wird allgemein verstanden, dass p53 kann zeitweise oder dauerhaft abzuschalten, die Zellteilung in Reaktion auf akute Schäden an der Zelle DNA-und biochemische Signale in der Zelle, dass empfehlen es ist anfällig für immer eine Krebszelle. In extremen Fällen, p53 überzeugend berät die Zelle, Selbstmord zu Begehen, wodurch die Möglichkeit eines Tumors entstehen.

Attardi und Ihre Kollegen erstellt von biotechnologisch hergestellten Mäusen, in denen verschiedene Teile von p53 wurden arbeitsunfähig. Dieses erlaubt Ihnen, zu bestimmen, welche Gene aktiviert werden, indem verschiedene Teile des proteins, und zu zeigen, dass p53 die aggressive DNA-Schadens-Antwort und Ihre sanfteren tumor-Unterdrückung Antwort sind trennbare Funktionen.

„Wir haben uns entschlossen, zum ersten mal, dass die Genexpression von p53 erfordert in seine tumor-unterdrückende Rolle unterscheidet sich von der, die es erfordert, im Rahmen der akuten Schädigung der DNA,“ Attardi sagte. „Die Trennung dieser Antworten kann, ermöglichen die Identifizierung von Möglichkeiten zur Hemmung der schädlichen Auswirkungen von Strahlen-und Chemotherapien, die beide DNA-Schäden -ohne dass ein patient mit einem Risiko für die Entwicklung von neuen Tumoren.“

Während die meisten Tumoren fehlt ein funktionierendes p53-protein, die Strahlentherapie und die Chemotherapie aktivieren den p53 in gesunden Geweben, Herstellung von schweren Nebenwirkungen durch die Zerstörung von Zellen des Magen-Darm-Trakt, Blut -, Haar-Follikel und Gehirn. Das ist, weil diese Behandlungen dazu führen, Tiefe DNA-Schäden, ein Auslöser für die p53-Aktion.

Es ist bekannt, dass p53 ist ein Transkriptionsfaktor: ein protein, das die Regulierung der Produktion von zahlreichen anderen Proteinen innerhalb einer Zelle. Nach Ansicht der Wissenschaftler, p53 und erkennt die Sitzstangen auf eine bestimmte DNA-Sequenz gefunden in der Nähe von großen Anzahl von Genen. Sobald p53 hat, sitzt selbst in der Nähe solcher ein gen, zwei unterschiedliche Regionen des proteins, genannt TAD1 und TAD2, kann als landing-beacons locken Mammut molekulare kopieren von Maschinen, um die gen – ein wichtiger früher Schritt im protein-generation.

Aber die Reaktion ist sehr unterschiedlich, je nachdem, auf welche der beiden Leuchttürme, TAD1 oder TAD2, ruft in die Kopiermaschine.

Attardi Gruppe verwendet biotechnologisch Mäuse, bei denen TAD1, TAD2 oder beide deaktiviert war durch Mutationen. Dies erlaubt die Ermittler, um zu zeigen, dass diese beiden beacons Flagge verschiedenen Arten von Genen.

Die Gene, die TAD1 anmacht, sind die beteiligten in p53-show-stopping Antwort auf DNA-Schäden. Mehr als 100 solcher Gene bereits identifiziert.

Aber wenn die Ermittler Behinderte TAD1 beim verlassen TAD2 intakt, Sie waren in der Lage zu entlarven, eine Sammlung von 50 oder so Gene, die sich auf TAD2. Diese Gene, die die Mannschaft gezeigt hat, vermittelt p53 die Fähigkeit zu stimulieren Zellen “ etwas differenzierter tumor-suppression-response, die heruntergefahren ist, eine Zelle nur auf das empfinden Onkogen-Aktivität, eine Direktere Zeichen von potenziellen Krebs als bloße DNA-Schäden.

„Wenn wir behandelt TAD1-Behinderte Mäuse mit einer hohen Dosis der Strahlung, der Sie nicht leiden, die DNA-Schaden-induzierten Nebenwirkungen, die wir sahen in wild-Typ-Mäuse,“ sagte der Studie führen Autor, Colleen Brady, ein PhD-student in Attardi lab. „Aber TAD1-Behinderte Mäuse waren resistent gegen tumor-Entwicklung.“

„Dies ist ein wichtiger Fortschritt“, sagt Molekularbiologe und Onkologe Arnold Levine, PhD, professor am Institut für Advanced Studies in Princeton, N. J. „Das team entdeckt hat, die Hälfte dessen, was der größte Spieler in menschlichen Krebsarten führt.“ Levine, die nicht an der Studie teilnehmen, sondern mit ihm vertraut ist, ist einer von drei Wissenschaftlern gutgeschrieben p53 Entdeckung im Jahr 1979.

Der Befund, dass p53 Tumoren unterdrücken kann, selbst wenn der Teil von ihm, der heruntergefahren Zellen als Reaktion auf DNA-Schäden gesperrt worden ist, hält auch wichtige Konsequenzen für die Therapie. Wenn die zwei unterschiedliche Aktivitäten von p53 in gesunden Zellen entkoppelt werden können – sagen wir, durch ein Medikament beeinträchtigt TAD1 die Funktion aber sparsam TAD2 – könnte es möglich sein, zu vermeiden, die zu massiven gesund-Zelle Absterben verantwortlich für die übelkeit, Haarausfall, Immunschwäche und Schädigung der Nervenzellen, die normalerweise auftreten, während der Strahlen-oder Chemotherapie, ohne die Förderung von neuen tumor-Entwicklung. Die Deaktivierung von p53 ist TAD1 region würde es erlauben, Zellen, DNA-Schäden erlitten haben, im Zuge dieser Therapien, um live zu einem anderen Tag, aber TAD2 die noch intakten tumor-suppressor-Funktion in den ansonsten normale Zellen würden guard gegen diese Zellen immer Krebszellen.

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