Forscher identifizieren die wichtigsten therapeutisches Ziel für die Krebse, angetrieben von KRAS-protein

Patienten mit Krebserkrankungen angetrieben durch das protein KRAS, die besonders schwer zu behandeln, profitieren möglicherweise von kleinen Molekülen, befestigen und stören die Funktion des KRAS-enthaltenden protein-Komplex, entsprechend der hier vorgestellten Ergebnisse auf der AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, statt. Okt. 19-23.

Mutierten Formen des proteins K-ras finden sich in etwa 30 Prozent aller Krebserkrankungen. Sie sind verantwortlich für viele der Markenzeichen dieser Krebsarten, und KRAS ist daher als ein wichtiges therapeutisches Ziel. Jedoch, versuche zu entwickeln, die klinisch nützlich KRAS-zielgerichtete Medikamente waren erfolglos.

„K-ras ist ein molekularer Schalter“, sagte Michael Burns, ein Doktor der Medizin und Doktor der Philosophie, Doktorand an der Vanderbilt School of Medicine in Nashville, Tenn. „In der“ on “ – Zustand, es überträgt Signale, fahren Wachstum und überleben der Zellen. In vielen Krebsarten, KRAS dauerhaft in den ein-Zustand, und es ist ein sehr validierte therapeutische Ziel.

„KRAS-Schalter von off auf on die meisten effizient, wenn es an ein protein namens SOS“, erklärte Burns. „Jede SOS-protein misst auf zwei KRAS-Proteine, und wir haben festgestellt, eine Reihe von kleinen Moleküle, die Bindung an einen bestimmten Teil von SOS, wenn es in einem Komplex mit zwei KRAS-Proteine. Diese kleinen Moleküle stören die Funktion des Komplexes, letztlich verursacht Hemmung der Signalwege downstream von KRAS, fahren Wachstum und überleben der Zellen. Obwohl unsere Daten generiert wurden, biochemischen assays und Zelllinien, schlagen Sie einen möglichen Weg, um therapeutisch Ziel KRAS, was bisher nicht möglich war, zu dem Zeitpunkt.“

KRAS-Schalter von off auf on bei einem Prozess, der als Guanin-Nukleotid-exchange-und SOS-erhöht die rate, mit der dieser Prozess Auftritt. Burns und Kollegen stellten die Hypothese auf, dass kleine Moleküle, blockiert SOS-vermittelte Guanin-Nukleotid-exchange-würde verhindern, dass KRAS einschalten und daher hemmt die Signalwege downstream von KRAS, fahren Wachstum und überleben der Zellen.

Stattdessen fanden Sie heraus, dass eine Reihe von kleinen Molekülen, die Sie an eine spezielle Tasche, die in einer region von SOS-genannt der CDC25-Domäne und eine erhöhte SOS-vermittelte Guanin-Nukleotid-exchange-tatsächlich gehemmt zu den zwei wichtigsten Signalwege downstream von KRAS: der MAPK-und PI3K-Signalwege.

Die Forscher werden aktiv erforscht, warum kleine Moleküle, die erhöhte SOS-vermittelte Guanin-Nukleotid-Austausch in biochemischen assays blockiert Signaltransduktion downstream von KRAS in den Zelllinien. Sie arbeiten zudem an der Optimierung der kleinen Moleküle, bevor Sie die Durchführung von Studien in präklinischen Modellen von Krebs.

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