Forscher identifizieren neue Art und Weise zu helfen AML-Patienten einen Rückfall zu vermeiden

Eine protein-Domäne, als auch von geringer Bedeutung ist, können ein Schlüssel sein, den Patienten zu helfen, die Bekämpfung der akuten myeloischen Leukämie (AML) vermeiden einen Rückfall.

Forscher an der Rice University in Zusammenarbeit mit Kollegen an der Baylor College of Medicine und der University of Texas MD Anderson Cancer Center, einem kleinen Molekül, das könnte liefern Sie ein one-two locher an Proteine widerstehen der Chemotherapie bei Patienten mit AML.

Das protein, genannt STAT3, stört, die mit Chemotherapie durch die Unterbrechung der Tod von Krebszellen und es Ihnen ermöglicht, sich zu vermehren. Das Molekül entdeckt, an der Rice sucht und greift dann auf eine bislang unbekannte Bindungsstelle auf STAT3, Unterbrechung von seiner Krankheit-Förderung der Effekte.

Die neue Arbeit unter der Leitung von Reis Chemiker Zachary Ball, Baylor Kinderarzt Michele Redell und MD Anderson Onkologe David Tweardy erscheint diese Woche in der Zeitschrift Angewandte Chemie.

Die Entdeckung und Ausbeutung dieser neuen drug-target wurde durch eine frühere Entdeckung von Ball ‚ s lab. Dieser Befund aktiviert Forscher zu identifizieren, auf molekularer Ebene, das Ziel der Aktion, für die Medikamenten-Moleküle durch die Verwendung von rhodium-basierte anorganische komplexe, die erkennen spezifische Falten in einer protein-Kette und katalysieren minute-änderungen in jenen Sequenzen, die Schaffung eines „tag“ für die spätere Analyse.

Die STAT3-protein – es steht für „signal transducer und Aktivator der Transkription 3“ – Verdacht steht, ein Faktor, der Rückfall von fast 40 Prozent der Kinder mit AML. Die neue Nähe-driven rhodium(II) – Katalysator bekannt als MM-206 findet und ändert ein inhibitor-Bindungsstelle auf dem protein coiled-coil-buchstäblich protein Spulen gewunden um einander-und liefert die inhibitor -, Naphthalin Sulfonamid, um die geänderte Seite.

„Dies ist der Zusammenfluss von zwei Ideen, die wir gearbeitet haben, um das, was Sie tun können, mit Konjugaten verknüpft mit rhodium,“ Ball sagte.

„Wir wissen, dass eine erhöhte Aktivität von STAT3 in AML und anderen Krebsarten hilft, die Krebszellen überleben, Chemotherapie, so dass jede neue Strategie, die wir entwickeln können, um diesen Vorgang aufhalten könnte bedeuten echten Mehrwert für unsere Patienten“, sagte Redell, die ebenfalls Teil der Leukämie-und Lymphom-teams im Texas Children ‚ s Hospital.

Ball sagte STAT3 wurde ein Ziel für Wissenschaftler, die versuchen, Herunterfahren Krebszellen. „STAT-passt in die Kategorie dessen, was werden als“ undruggable protein-protein-Interaktionen.‘ Es gibt eine große Fläche mit schwachen Wechselwirkungen, für die wir in der Regel nicht gute Medikamente“, sagte er.

Die bisherige Forschung fokussierte sich auf nur eine region von STAT3, dessen SH2-Domäne, mit begrenztem Erfolg. „Es gibt keine Beweise, die Leute haben versucht zu gehen, nachdem die coiled-coil-als drug-target,“ Ball sagte, aber er bemerkte ein Papier vorgeschlagen, es könnte einen Blick Wert sein. „Aber Sie hat nicht follow-up auf Sie.

„Unsere wichtigste Voraus, die aus einer medizinischen Sicht, ist, dass diese Verbindung funktioniert auch in einem Maus-Modell“, sagte er. „Alle anderen verbindungen gearbeitet, die in Zellen, aber an Mäusen, Sie waren nicht potent genug, bzw. stabil genug.“

Follow-up-Studien sollten verbesserte Versionen der komplexen, Ball sagte. „Die Entdeckung wirft neue Fragen über STAT3 Biologie und weist den Weg in die zukünftige anti-Krebs-Ansätze, einschließlich Kombinationstherapien von coiled-coil-STAT3-Inhibitoren in Kombination mit anderen Agenten,“ sagte er.

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