Forscher lokalisieren mehrere geerbte Mutationen Autismus

Während Autismus klar läuft in einigen Familien, sind wenige geerbte genetische Ursachen gefunden worden. Ein wesentlicher Grund dafür ist, dass diese Ursachen sind so vielfältig, dass es schwer ist genug Leute, die mit einer bestimmten mutation zu etablieren, ein klares Muster. Forscher an der Boston-Kinderklinik aufgezeigt haben mehrere vererbte Mutationen—unter den ersten zu identifizieren, die—durch einen ungewöhnlichen Ansatz: mit whole-exom-Sequenzierung zur Untersuchung von großen Nahen Osten Familien mit Autismus.

Die Studie, veröffentlicht in der Januar-23-Ausgabe der Zeitschrift Neuron, fand auch Beweise für einige der gleichen Mutationen in US-Familien. Es zeigt sich, dass eine Reihe von Genen beteiligt, die in schweren genetischen Syndromen haben mildere Mutationen, die in Erster Linie verursachen Autismus, und konnte erweitern die Zahl von genetischen tests zur Verfügung, um Familien.

Forscher Tim Yu , MD, PhD, Maria Chahrour , PhD, senior investigator Christopher Walsh , MD, PhD, von der Boston Children ‚ s Hospital, begann mit drei großen nahöstlichen Familien mit zwei oder mehr Kindern mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASDs), auf der Suche nach rezessiven Mutationen—diejenigen, die einen „double-hit“ für das Kind eine ASD.

„Familien aus den USA sind nicht ideal für die Suche vererbte genetische Mutationen, da die Familie Größen sind oft klein“, sagt Walsh, Chef der Genetik an der Boston Kinder und investigator des Howard Hughes Medical Institute.

In allen drei Familien, die Eltern waren cousins ersten Grades, eine gemeinsame tradition, die im Nahen Osten und eine, die stark erleichtert die Identifizierung der vererbten Mutationen. Die Forscher zuerst verwendet genetische mapping-Techniken zu spezifizieren Ihre Suche auf bestimmte chromosomale Standorte, dann sequenziert das protein-kodierenden Gene in diesen Bereichen (bekannt als whole-exome sequencing).

Dass sich bis rezessive Mutationen in drei Genen, die bisher nicht bekannt ist, daran beteiligt zu sein Autismus, sondern in schweren genetischen Syndromen:

Mutationen im AMT, ein gen, klassisch in Verbindung mit einer schweren metabolischen Syndroms bekannt als nonketotic hyperglycinemia, gekennzeichnet durch schwere Anfälle und Tod während der kindheit. Mutationen in PEX7. Typische PEX7 Mutationen verursachen rhizomelic chondrodysplasia punctata, eine schwere-Syndrom verursacht metabolische und Knochen Missbildungen, Katarakte, schwere Epilepsie und frühem Tod. Mutationen in SYNE1, ein gen verbunden mit Gehirn-Missbildungen, schweren motor-und Muskel-Probleme, und möglicherweise bipolaren psychiatrischen Erkrankungen.

Die schweren Syndrome im Zusammenhang mit diesen Genen oft autistisches Verhalten oder einer geistigen Behinderung, aber nicht als primäre symptom. Interessant ist, das mildere Mutationen entdeckt, die in diesen Familien schien die Krankheit verursachen, ist mehr Gehirn-spezifische.

„Dies ist das erste mal, daß diese Gene wurden im Zusammenhang mit Autismus,“ sagt Chahrour, wer teilt zunächst die Urheberschaft der Studie mit Yu. „Das AMT und PEX7 Mutationen waren nicht abgeholt von standard-tests für Stoffwechselkrankheiten, aber wenn Sie sind in der Lage, eine Sequenz für die gesamte exom, Sie Sie finden können.“

Diese Erkenntnisse inspirierten das team zu suchen, für andere metabolische und andere genetische Syndrome, die Auswirkungen auf Wahrnehmung und Verhalten mit milderen Formen zeigen, ist einfach nur Autismus. Sie durchleuchtet 163 Nahen Osten Familien mit Autismus, die für die Mutationen in 70 Gene, die mit diesen Syndromen, die mit einer ganzes-exome-Ansatz, sondern analysieren nur die 70 Gene von Interesse.

Dieser Ansatz stellte sich, mehrere weitere Familien mit ASD-Mutationen, einschließlich:

Eine weitere Familie mit einer rezessiven mutation im AMT-Zwei Familien mit rezessiven Mutationen in VPS13B (bekannt ist, dass Cohen-Syndrom, das beinhaltet geistige Behinderung, Adipositas, vision und gemeinsame Probleme, und die kleine Kopfgröße) Eine Familie mit eine rezessive mutation im POMGNT1 (bekannt verursachen Muskel-Auge-Gehirn-Krankheit, gekennzeichnet durch Gehirn-Missbildungen, geistige Behinderung, Muskel-und Sehstörungen) Eine Familie mit eine X-chromosomale mutation in MECP2 in zwei Jungen (MECP2-Mutationen bekannt sind, verursachen das Rett-Syndrom bei Mädchen aber sind in der Regel tödlich bei Jungen)

„Wir haben-lehrbuch mit Beschreibungen von all diesen Krankheiten, aber im wirklichen Leben, kann es sein, atypisch, milder Präsentationen der gleichen Erkrankung“, sagt Yu. „Die Kinder waren wir studieren mit Autismus am Leben waren, im Alter von 13 Jahren. Sie hatte doppelt trifft für diese Mutationen, aber Sie waren viel mildere Mutationen. Die Proteine beibehalten, ein bisschen von Ihrer Funktion.“

Das team untersuchte auch eine Gruppe von US-Patienten, auf der Suche nach rezessiven Mutationen in sechs Genen, die Sie identifiziert. Sie analysiert whole-exome-Sequenz-Daten von 612 Familien mit ASDs, Teil einer registry bekannt als die Simons-Simplex-Sammlung. Die Analyse vorgeschlagen, dass einige der betroffenen Kinder hatten ursächlichen rezessive Mutationen in mindestens zwei Genen identifiziert, die in den Nahen Osten Familien, und dass größere Anstrengungen zu untersuchen, alle 70 Gene mehr voll für rezessive Mutationen können sich als fruchtbar erweisen.

„Es ist noch nicht klar, wie viele US-Familien haben diese rezessiven Mutationen“, sagt Yu. „Weitere Studien könnten beginnen zu schätzen, was ein Bruchteil von Autismus-Fällen fallen unter dieses Modell.“

Das Boston Children ‚ s Studie ergänzt eine weitere Studie in derselben Ausgabe von Neuron, geführt von Dr. Mark Daly von Massachusetts General Hospital und dem Broad Institute. Die Studie sah für rezessive Mutationen über das gesamte Genom in 933 Fällen und in 869 steuert—aber speziell suchte, diejenigen, die vollständig abgeschafft, eine gen – Funktion.

„Zusammen werden diese beiden Studien fest etablieren, dass rezessive Mutationen tragen vor allem zur Autismus, nicht nur in speziellen Populationen, aber in der Bevölkerung groß“, sagt Yu. „Die Genom-Sequenzierung wird einen riesigen Fortschritt bei der Identifizierung mehr dieser Mutationen, da gibt es eine Menge von seltenen Syndromen, die ansonsten nur sehr schwer zu erkennen.“

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