Neue Klasse von Molekülen, die in der Lage blockiert die Bildung von tau-protein-Fibrillen


Eine neue Klasse von Molekülen in der Lage die Blockierung der Bildung des spezifischen protein-Klumpen, die glaubten, einen Beitrag zur Alzheimer-Pathologie wurde entdeckt von Forschern an der University of Pennsylvania School of Medicine. Durch untersuchen der Nähe zu 300.000 verbindungen, die Sie identifiziert haben, drug-like Inhibitoren der AD-tau-protein-Verklumpung, wie in der Zeitschrift berichtet Biochemie.

Co-Autoren Alex Crowe, Forschung Fachkraft; Kurt R. Brunden, PhD, Director of Drug Discovery an der Penn Center for Neurodegenerative Disease Research (CNDR); Virginia M.-Y. Lee, PhD, und John Q. Trojanowski, MD, PhD, CNDR Co-Direktoren und Kollegen führten den Bildschirm, um kleine Moleküle, die verhindern, dass die Bildung der tau-protein-Fibrillen. Diese Fibrillen, die ein Markenzeichen pathologisches Merkmal der AD, wurde ein Heiliger Gral für die Ermittler hoffen auf bessere Behandlung von AD und Verwandte neurodegenerative Erkrankungen.

Tau-Fibrillen sammeln sich unlösliche Ablagerungen im Gehirn Nervenzellen von Patienten mit einer Vielzahl von schwächenden Erkrankungen, die häufigste von denen AD. Da diese tau-Aggregate in mehreren neurodegenerativen Erkrankungen und sind gedacht, um dazu beitragen, Krankheit, Pathologie, es ist zu hoffen, dass die Medikamente, die verhindern, dass diese Einlagen möglicherweise erweisen sich als wirksame therapeutische Agenzien für AD und Verwandte Störungen. Dies ist die größte Droge Bildschirm ausgefüllt zum Termin mit dem compound-repository befindet sich an der National Institutes of Health (NIH) Chemical Genomics Center.

Kleine Moleküle, die verhindern oder rückgängig zu tau-Verklumpungen möglicherweise therapeutischen Wert, erklärt Brunden. Beispiele für solche verbindungen wurden zuvor beschrieben, aber fast alle haben Eigenschaften, wie Chemische Reaktivität, eine schlechte absorption durch den Darm, oder Armen Gehirn eindringen, machen Sie ungeeignet, da Wirkstoffkandidaten.

Die test-tube-Assays verwendet, um den Bildschirm der große NIH-Bibliothek wurde von Dr. Lee zu sehen, wenn jede Verbindung blockieren könnte fibrillenbildung in einer Probe des gereinigten tau-protein. Leuchtstoff-tags in der tau-protein-signal fibrillenbildung sowie als Vermittler von protein-Strukturen auf dem Weg zum voll ausgebildeten Fibrillen. Fibrillenbildung wurde auch überwacht mit einem speziellen Farbstoff entwerfen, die die Bindung an tau-Fibrillen, nicht aber die normalen tau.

Das team fand insgesamt 285 Substanzen, die von Interesse sein könnten, und Sie konzentrierte sich auf eine bestimmte Chemische Serie namens ATPZs, die effektiv blockieren fibrillenbildung. Die ATPZs passen die meisten der Kriterien für potentielle Medikament Kandidatur wie die richtige Größe, wünschenswert Chemische Eigenschaften, die Spezifität für das tau-protein, und eine vorhergesagte Wahrscheinlichkeit der überquerung der Blut-Hirn-Schranke. „Dies führte uns zu weiteren erkunden Sie diese einzigartige Chemische-Serie“, sagt Brunden.

Sie und NIH Kollegen gemacht oder erhalten 21 ATPZ analoge verbindungen, die jeweils mit einer ähnlichen core-Struktur, aber mit unterschiedlichen chemischen Seitenketten. „Denken Sie an dieses als Variationen über ein Thema“, sagt Brunden „Bestimmte Varianten führen zu einer Verbesserung der compound-Potenz im Vergleich zu anderen, und wir Messen uns daran, wie gut die einzelnen ATPZ Analog gehemmt tau fibrillenbildung.“

Wenn Sie vergleichen, wie verschiedene side-chain-Veränderungen beeinflussen die Eigenschaften des ATPZs Erkenntnisse gewonnen, wie man besser verbessern verbindungen. Obwohl die Erhöhung der Potenz von verbindungen ist ein wichtiger Teil der Prozess der Entwicklung ein Medikament, andere Aspekte von verbindungen, wie z.B. Verweilzeit im Körper, die Fähigkeit, nach oraler Einnahme absorbiert, Gehirn eindringen und die Allgemeine Sicherheit muss alles beachtet werden bei dieser Optimierung.

„Wir sind begeistert über die Entdeckung dieser neuen Serie von tau Härchen-Hemmer, sind wir immer noch weit davon entfernt, aus diesen frühen Blei-verbindungen in Drogen,“ Brunden Verwarnungen. „Jedoch, glauben wir, dass einige unserer ATPZ-verbindungen sehr nützlich sein und uns erlauben, zu gewinnen ein besseres Verständnis für die Konsequenzen der Hemmung der tau-fibrillenbildung in transgenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit.“

Diese Arbeit wurde unterstützt durch Zuschüsse aus dem National Institute on Aging, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Marian S. Ware, Alzheimer-Programm, NIH-Roadmap for Medical Research und der Intramurale Forschungsprogramm des National Human Genome Research Institute.

PENN Medizin ist ein $3,6 Milliarden Unternehmen gewidmet, um die zugehörigen Aufgaben der medizinischen Ausbildung, die biomedizinische Forschung und Exzellenz in der Patientenversorgung. PENN-Medizin besteht der Universität von Pennsylvania School of Medicine (gegründet im Jahre 1765 als die nation ‚ s erste medizinische Schule) und die University of Pennsylvania Health System.Penn ‚ s School of Medicine ist derzeit auf Platz #3 in der nation in U. S. News & World Report Umfrage der obersten Forschung-orientierten medizinischen Fakultäten; und, nach Ansicht der Nationalen Institute der Gesundheit, empfangen über $366 million in NIH Zuschüsse (ohne Verträge) im Geschäftsjahr 2008. Unterstützung von über 1.700 Vollzeit-Dozenten und 700 Studenten, die School of Medicine ist weltweit anerkannt für seine überlegene Bildung und Ausbildung der nächsten generation von Arzt-Wissenschaftler und Leiter von akademischen Medizin.http://pennhealth.com/

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