Portugiesische Wissenschaftler identifizieren einen molekularen Mechanismus kann dazu führen, dass Metastasen bei Brustkrebs

Portugiesische Wissenschaftler entdeckten einen molekularen Mechanismus kann dazu führen, dass Metastasen (Ausbreitung der Krebserkrankung von der ursprünglichen Website auf andere entfernte Teile des Körpers) in Brustkrebszellen. Ungewöhnlich hohe Niveaus des P-cadherin – ein adhäsionsmolekül, das es ermöglicht, Zellen zu binden, zusammen – auftreten, in etwa ein Drittel aller Brustkrebs und sind assoziiert mit schlechter Prognose. Ribeiro und Kollegen schreiben in der Zeitschrift Onkogen, festgestellt, dass der Grund, warum diese Krebsarten sind aggressiver ist, weil übermäßige P-cadherin Veränderungen der Krebszellen‘ interne Organisation, verwandeln Sie mobile und invasive (Invasivität ist die Fähigkeit, über biologische Barrieren wie Membranen). Diese beiden Eigenschaften erlauben es, die Ausbreitung von Krebs, die Erhöhung der Erkrankung, die Aggressivität und das erklärt die schlechte Prognose assoziiert mit P-cadherin. Aber die Forschung fand auch, dass ein Antikörper, der Blöcke P-cadherin kann umkehren diese Effekte, was darauf hindeutet, dass Behandlungen auf der Basis kann es entwickelt werden.

Adhäsionsmoleküle halten die Zellen zusammen bilden Gewebe und Organe. Krebszellen, auf der anderen Seite, zeichnen sich durch anomale Zellteilung, die Unsterblichkeit und die meisten wichtiger ist, auf den späteren Stadien der Krankheit durch eine abnorme Beweglichkeit, die es erlaubt, die Ausbreitung der Krebs auf andere Teile des Körpers (Metastasen-Bildung).

So machte es Sinn, wenn Anomalien in der adhäsionsmoleküle wurden im Zusammenhang mit Krebs, und viele werden nun verwendet, als Marker für bestimmte Krebsarten und/oder der schwere der Erkrankung. Cadherine sind eine Familie von adhäsionsmolekülen und abnorm hohen Niveaus des P-cadherin – eines Ihrer Mitglieder – haben sich erst vor kurzem in Verbindung gebracht worden, um besonders aggressiven Brustkrebs. Aber, wie über-expression von P-cadherin in der Zellmembran kann dazu beitragen, die Tumor-Aggressivität war nicht klar, und es war ein Versuch, diese zu beantworten, führte zu der jetzt veröffentlichten Arbeit von B. Ribeiro und J Paredes aus IPATIMUP, Universität Porto, Portugal.

Für einen start die Forscher entwickelten zwei-Zellen-Modelle von Brustkrebs: in der ersten, nicht-invasive (aus Krebs-Patienten, die keine Metastasen) Brustkrebs-Zellen wurden infiziert mit einem virus, der abnorm erhöhten Ihre P-cadherin, während im zweiten Modell, invasive (also in der Lage bilden Metastasen) Brustkrebs-Zellen mit hoher P-cadherin behandelt wurden, zu reduzieren, P-cadherin-Produktion. Die Idee war, zu beobachten, was geschah, als diese Krebs-Zellen gewonnen und verloren, übermäßige P-cadherin zu versuchen zu verstehen, die Verbindung zwischen P-cadherin überexpression und Krebs Aggressivität.

Ribeiro und Kollegen festgestellt, dass beim ersten Modell zuvor nicht-invasive Tumorzellen hatte, wurde nun zu invasiven nach Ihren P-cadherin-Werte waren erhöht (Antikörper-Blockierung von P-cadherin-Funktion beendet diesen Effekt), während im zweiten Modell die Wirkung war das Gegenteil mit der Krebs-Zellen beim übergang von invasiver zu nicht-invasiver als P-cadherin wurde reduziert. Diese ersten Ergebnisse vorgeschlagen, dass P-cadherin über-expression war durch die Auslösung von Brustkrebs invasive Kapazitäten.

Weitere Analysen zeigten, dass P-cadherin über-exprimierende Zellen waren auch viel mobiler als solche mit normalen oder reduzierten Gehalt an diesem Molekül zeigen, Mobilität, Muster ähnlich zu invasiven Tumoren, und dass unter dem Mikroskop auch ganz anders aussah. Die Zellen mit hoher P-cadherin hatte jetzt Vorsprüngen (Tentakel-wie Erweiterungen) und änderungen in Ihrer Aktin – zytoskelett- die internen Rahmenbedingungen der Zell – typische verschieben von Zellen. Wieder, ein Antikörper-Blockierung von P-cadherin-Funktion umkehren können diese änderungen, die bestätigt, dass Sie verbunden waren, die über-expression des Moleküls.

Diese Ergebnisse vorgeschlagen, dass eine übermäßige P-cadherin reorganisiert cancer cells‘ interne Architektur macht Sie Mobil und invasiv ist und dadurch gestattet, die Ausbreitung des Krebses zu erklären, warum diese Tumoren sind im Allgemeinen so aggressiv.

Aber was sind die genauen molekularen Mechanismen beteiligt? Dies ist besonders wichtig, da Ihr Verständnis ermöglicht es den Wissenschaftlern zu entwickeln, die spezifischer ist, und so nicht nur weniger invasiv, aber auch mehr leistungsstarke Behandlungen gegen die Krankheit.

Es ist bekannt, dass für das Fortschreiten der extrazellulären matrix – das ist der äußere Teil des Gewebes, bietet strukturelle Unterstützung, um die Zellen innerhalb – muss zerstört werden (so dass die Zellen können durch Sie hindurch und zu verbreiten). Matrix-metalloproteasen (MMP) sind eine Familie von Proteinen, bekannt zu machen, die ebenfalls im Zusammenhang mit einer Reihe von Krebsarten, einschließlich Brustkrebs. Zu prüfen, ob MMPs könnte hinter der Wirkung von P-cadherin, Ribeiro und Paredes schaute auf das medium, in dem die Zellen wuchsen (MMPs freigesetzt werden, um die Außenseite der Zelle) und, in der Tat, diese Zellen über-Herstellung von P-cadherin wurden auch die Freigabe erhebliche Mengen von MMPs.

MMPs wurden auch im Zusammenhang mit Krebs-Zellen invasion durch die Freisetzung von pro-invasive lösliche Fragmente aus der Membran-Proteine wie P-cadherin – und erst vor kurzem Löslichen P-cadherin (sP-cadherin) gefunden wurde Brustkrebs Flüssigkeiten. Dies veranlasste Parede – Gruppe zu suchen, für die sP-cadherin, die Sie ja auf die gleichen Zellen, die veröffentlicht MMPs. Ein MMP-inhibitor gestoppt sP-cadherin-Produktion bestätigt den link zwischen den zwei Molekülen.

Schließlich Ribeiro wurde untersucht, ob sP-cadherin konnte direkt auslösen Invasivität von Krebszellen durch die Behandlung von nicht-invasiven Krebs-Zellen mit medium von der über-Ausdruck P-cadherin-Zellen. Sie fanden heraus, dass nicht nur die Zellen wurde invasiv, nach der Behandlung, aber auch, dass, wenn sP-cadherin wurde entfernt aus dem Mittel blieben Sie nicht-invasiven Nachweis, dass dieses Molekül war der Schlüssel, um die Krebs-Zellen transformation.

Eine Fähigkeit zu migrieren und einzudringen Bildung von Metastasen ist entscheidend für Krebs Malignität. Ribeiro und Parede Arbeit zeigen, dass die über-expression von P-cadherin – durch die Produktion von sP-cadherin – auslösen können beide Prozesse in Brustkrebs-Zellen zu erklären, warum hohe Niveaus dieses Moleküls scheinen, um Brust-Krebs besonders aggressiv.

Aber Ihre Arbeit zeigt auch, dass die Antikörper, hemmt P-cadherin oder MMPs blockieren sP-cadherin Bildung und als solche möglicherweise verwendet werden in Therapie. Und wenn der Krebs migration und Invasivität sind unter Kontrolle, dann ist seine Beseitigung sehr viel einfacher sein sollte.

Als Nächstes, sagt Joana Paredes die Teamleiter „wir studieren diese P-cadherin über-exprimierende Zellen in lebenden Tieren zu bestätigen, Ihre Rolle bei der Bildung von Metastasen, da alle diese anfängliche Arbeit wurde in wachsenden Zellen im Labor, und auch sehen, ob das Molekül Inaktivierung kann helfen, die Kontrolle der Ausbreitung von Krebs in Tieren“.

Obwohl die Zahl der Todesfälle stetig rückläufig, Brustkrebs ist immer noch die zweite führende Ursache von Krebs-Todesfälle bei Frauen, die laut der amerikanischen Krebs-Gesellschaft – ein Durchschnitt von 1,3 Millionen Frauen pro Jahr mit der Diagnose der Krankheit (Daten von 2008). Und von diesen, etwa ein Drittel der Fälle zeigen Veränderungen in Ihrem P-cadherin-expression und unterstreicht die Bedeutung dieser neuen Forschung.

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