Roman testing Reaktion, basierend auf Magnet-Resonanz-Daten


Eine neue Methode identifiziert Wirkstoffe in Mischungen Hunderter Substanzen

In Ihrer Suche nach neuer Wirkstoffe, Pharma-Forscher testen Millionen von Substanzen auf der ganzen Welt. Sie möchten mit Farbe-bildenden Reaktionen, neue Moleküle zu identifizieren. Jedoch in intensiv farbigen Lösungen oder im Fall von Mischungen mit mehreren Substanzen, die diese tests fehlschlagen. Als Teil seiner Dissertation, Martin Stein, Mitarbeiter des Lehrstuhls für Biochemie an der technischen Universität München, entwickelt ein Test-Reaktion basierend auf Magnet-Resonanz-Daten. Es hilft bei der Suche nach einem bestimmten Pharma-Molekül unter Hunderten von unterschiedlichen Stoffen, die auch in die trübe von bakteriellen Braut.

Als test-Reaktion verwendete das Forschungsteam den Zerfall einer kurzen aminosäurekette verursacht durch das Proteasom. Ähnlich wie eine recycling-Anlage, dass die äußerst wichtige Zelle protein bricht die überflüssigen Proteine in kleine Stücke schneiden. Folgen der Reaktion, Sie integriert eine spezielle Kohlenstoff-atom in der Kette: es hat ein neuron mehr als normale Kohlenstoff und seine Magnet-Resonanz-signal empfindlich auf eine Spaltung der Kette. Unter normalen Umständen, das Proteasom abgebaut werde der Aminosäuren-Kette, bewirken eine änderung in dem signal des Kohlenstoff-13-atom. Wenn Sie nicht reagieren, die Lösung muss enthalten eine Substanz, die hemmt die Arbeit des proteasoms.

Krebszellen ersticken im Müll

Die pharmazeutische Industrie ist immer auf der Suche nach genau solchen Stoffen einzusetzen, die gegen threads wie Krebs. Im Fall von Krebs, zum Beispiel, wenn das Proteasom blockiert wird, schnell wachsende Krebszellen ersticken an Ihrem eigenen Müll. Das erste Medikament dieser Art bereits generieren einen jährlichen Umsatz von über einer Milliarde US-Dollar. Die Wissenschaftler sind nun auf der Suche nach weiteren Substanzen mit weniger Nebenwirkungen.

Nach den ersten Studien, die einen solchen Kandidaten war eine giftige Substanz, produziert durch das Bakterium Photorhabdus luminescens. Dies ist das Gift, das tötet die Larven der garden chafer. Mit seiner neuen Methodik, die Wissenschaftler herausgefunden, dass das Bakterium lebt untätig in den Darm der threadworm. Wenn Sie Ihre Eier legt, der Wurm befällt die Larven. Die plötzliche Veränderung in der Umwelt veranlasst das Bakterium, um Giftstoffe abgeben. Nachdem die Larve stirbt, ist das Bakterium nicht mehr produzieren Giftstoffe. Sobald die Fadenwürmer schlüpfen aus der schützenden Eihülle, die Sie verzehren das inaktive Bakterium in Ihren Darm, und der Zyklus kann erneut starten.

Da das neu entwickelte Verfahren funktioniert auch in stark gefärbten Lösungen und in der Gegenwart von Hunderten von anderen Substanzen, die Arbeitsgruppe am Lehrstuhl für Biochemie gelang die Isolierung des unbekannten Gift direkt aus der Bakterien-Gebräu: Es stellte sich heraus, dass zwei strukturell sehr ähnliche verbindungen, cepafungin I und glidobactin A. letzteres war zuvor als die stärksten proteasomen-blocker. Trotz der ähnlichkeit, cepafungin hatte ich das noch nie getestet, als Proteasom-blocking agent. Die tests von der Arbeitsgruppe zeigten, dass Cepafungin ich ist in der Tat eine starke Proteasomhemmer. In der Tat, es übertrifft es sogar den bisherigen Rekord-Halter.

Produktion durch Bakterien

Die Produktion von aufwendigen pharmazeutische Stoffe über die Bakterien ist die silberne Kugel in der pharmazeutischen Produktion. Es gibt jedoch einen Haken: Genau wie mit dem Bakterium Photorhabdus luminescens, den begehrten, natürlichen Substanzen hergestellt werden, die in signifikanten Mengen in nur einer phase des bakteriellen Lebenszyklus. Aber auch hier die neue Methode hat einen entscheidenden Vorteil: „Ein Messzyklus dauert etwa 15 Minuten, was bedeutet, dass fast 100 Proben analysiert werden können pro Tag,“ sagt Martin Stein. „Dies ermöglicht uns zu bestimmen, sehr schnell die Umstände, unter denen das Bakterium, erzielen Sie eine optimale Menge des Wirkstoffs“.

Das Bakterium Pseudomonas syringae zählt auch auf die tödliche Wirkung seiner Proteasom-inhibitor. Wenn das Bakterium befällt eine bean pflanze, deren Blätter Braun und sterben. Dies wird verursacht durch die Substanz syringolin A, die eine Grundstruktur sehr ähnlich cepafungin I und glidobactin A. Es hemmt die proteasomen der pflanzlichen Zelle und blockiert dadurch die Verteidigung der pflanze gegen den braunen Fleck Krankheit.

„Wir konnten wichtige Erkenntnisse aus diesen tests“, sagt Prof. Dr. Michael Groll, Leiter des research-Teams. „Die Natur hat bereits optimiert die grundlegende Struktur dieser Substanzen hemmen das Proteasom. Es funktioniert in Pflanzen als auch in Insekten und sogar in Menschen. Wenn wir das Zentrum unserer Forschung in neue Agenten auf diese natürlichen Stoffe, wir könnten sparen Sie wertvolle Zeit bei der Medikamenten-Entwicklung.“

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