Studie bringt wirksame hepatitis-C-Heilung näher an der Realität

Wissenschaftler am Scripps Research Institute (TSRI) haben bestimmt die meisten detaillierte Bilder noch ein entscheidender Teil der hepatitis-C-virus, das das virus verwendet, um zu infizieren Leberzellen. Die neuen Daten zeigen einen unerwarteten strukturellen Eigenschaften dieses proteins und sollte erheblich beschleunigen Bemühungen um eine wirksame hepatitis-C-Impfstoff.

Die Ergebnisse, die im November 29, 2013-Ausgabe der Zeitschrift Science, konzentrieren sich auf ein protein, bekannt als E2-envelope-Glykoprotein.

„Wir sind begeistert von dieser Entwicklung“, sagte Ian A. Wilson, der Hansen Professor der Strukturellen Biologie an TSRI und ein senior-Autor der neuen Forschung mit TSRI Assistant Professoren Mansun-Gesetz und Andrew B. Ward. „Es war sehr schwer zu bekommen eine hochauflösende Struktur von E2, und es dauerte Jahre harter Arbeit, um endlich zu erreichen, dass.“

Eine erfolgreiche hepatitis-C-Impfstoff wird wahrscheinlich Ziel für die E2-protein. Wissenschaftler haben bereits isoliert seltene Antikörper von Patienten, die die Bindung von E2 in einer Weise, die zu neutralisieren, die ein breites Spektrum von viralen Stämmen.

„Es hat unser team sechs Jahren zu knacken diese sehr schwieriges wissenschaftliches problem, aber wir geben nicht auf“, sagte Law. „Nun, dass können wir visualisieren den strukturellen details dieser Bindungsstellen, können wir design-Impfstoff-Moleküle imitieren.“

Ein Stiller Killer

Es gibt schon lange eine dringende Notwendigkeit für eine Impfung gegen das hepatitis-C-virus. Einmal beschränkt sich auf isolierte Regionen, für die das virus breitete sich weltweit im 20 Jahrhundert, vor allem über Bluttransfusionen, nicht sterilisierten medizinischen Instrumenten und Wiederverwendung von Injektionsnadeln. Obwohl die Krankenhäuser haben abgeschirmt von Blutprodukten mit hepatitis-C-virus (HCV) seit den frühen 1990er Jahren, als viele als 200 Millionen Menschen sind derzeit Gedanken zu beherbergen das virus. Dazu gehören mehr als 3 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten, wo das virus ist verantwortlich für mehr Todesfälle jedes Jahr, als HIV.

HCV in der Lage war, zu verbreiten, so weit, weil es in der Regel bewirkt, dass nur wenige oder keine Symptome, wenn es infiziert sich jemand. In vielen Fällen ist es begründet eine langfristige Infektion der Leber, schädigen Sie es langsam für Jahrzehnte-bis zu Leberzirrhose und/oder Krebs zu entwickeln. „Es ist bekannt als ein ’silent killer'“, sagte Law. Teure und riskante Leber-transplantation ist oft die einzige Möglichkeit, zu retten das Leben des Patienten. Einige antivirale Medikamente sind nützlich bei der Behandlung und sogar Heilung von chronischen HCV-Infektion, aber die effektiver sind extrem teuer-und die meisten HCV-positiven Menschen gar nicht wissen, dass Sie infiziert werden und eine Behandlung brauchen.

Eine HCV-Impfstoff könnte ein Ende der weltweiten Pandemie durch die Verhinderung neuer Infektionen. „Könnte es sein, den Menschen gegeben, wenn Sie jung sind und gesund, und Sie brauchen nicht zu sorgen über die Entwicklung HCV-bedingten Lebererkrankungen,“ sagt Ward.

Jedoch, wie HIV und einige andere Viren, HCV verwendet mehrere wirksame Gegenmaßnahmen, um das Immunsystem zu überlisten. Dazu gehören schnell mutierenden Regionen auf dem E2-protein, die dafür sorgen, dass Antikörper gegen ein HCV-Stamm in der Regel sind unwirksam gegen andere Stämme. Das E2-protein auch Mäntel selbst mit relativ Antikörper-Nachweis Zucker-Moleküle.

Besiegen diese viralen Gegenmaßnahmen, Wissenschaftler haben wollte, zu „sehen“ die hohe Auflösung der atomaren Struktur von HCV, besonders E2 und seine CD81-rezeptor-Bindungsstelle, die nicht viel variieren von Stamm zu Stamm. In den letzten Jahren, Rechts Labor und andere haben isolierte Antikörper, denen es gelingt, greifen diese relativ konservierten region von E2 und blockiert damit die Infektiosität der ein großer Teil der HCV-Stämme. Im Prinzip, einen Impfstoff zu entwickeln, fordert den Körper, um ähnliche Antikörper wäre effektiv und kostengünstig Immunisierung von Menschen gegen die meisten das Risiko der HCV-Infektion.

Widerspenstig E2

Aber genau imitiert diese Antikörper-Bindungsstellen in einer Impfung die erste Bestimmung Ihre mit hoher Auflösung Strukturen, die schwierig, sogar zu versuchen. „Normalerweise, wenn Sie versuchen, um auszudrücken, das E2-protein in kultivierten Zellen, können Sie entweder nicht Ausdrücken, es in sinnvollen Mengen oder aber er kann dir Aggregate und wird ein großes Durcheinander“, sagte Leopold Kong, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Wilson-Labor, der die Studie führen Autor.

In den letzten Jahren, Kong und seinen Kollegen, laufen Dutzende von Experimenten zu finden, die richtige Art und Weise zu ändern, E2-genug, dass das protein nicht-Aggregat so leicht und auch so, dass die Antikörper-Bindungsstellen sind gepflegt. Dies würde es ermöglichen, das protein löslich zu sein und rein genug, um zu wachsen Kristalle in der Bestimmung seiner Struktur durch die Technik, bekannt als X-ray crystallography. „Es war eine Herkules-Anstrengung“, sagte Ward. „Dies ist eine der schwierigsten und instabil viralen hüllproteine herum.“

Am Ende gelang dem team, mit einer leicht veränderten version des E2-das E2-Kern-mit einigen seiner Glykane (Zucker-Moleküle) und die äußere variable und Stiel-Segmente entfernt. Die Forscher waren dann in der Lage, um die high-resolution-Struktur des proteins, während es gebunden wurde, zu einem bekannten breit neutralisierenden Antikörper an TSRI. Die Wissenschaftler, gefolgt von imaging eine vollständige version von E2 mit Hilfe der Elektronen-Mikroskopie zu erweitern, das strukturelle Modell.

Wenn schließlich offenbart, E2-Struktur überraschte die Forscher. „Es wurde vermutet, dass die HCV – E2 gehört zu einer Familie von viralen fusion Proteine, sogenannte Klasse-2-fusionsproteine, enthält envelope-Proteine für West-NiL-und dengue-Viren, zum Beispiel,“ sagte Kong. „Aber wir haben gezeigt, dass E2 ist strukturell deutlich und funktioniert wohl anders als bisher weithin angenommen.“

Auf der Grundlage der neuen strukturellen Daten, Gesetz und Kollegen an TSRI sind bereits in der Konzeption und Erprobung von neuartigen Antikörper-stimulierenden Komponenten eines zukünftigen HCV-Impfstoff. „Nachdem die E2-Struktur hat sicherlich dazu beigetragen, uns,“ sagte Law.

Schreibe einen Kommentar