Veraltete Krebs-bezogenen Mutationen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für einen Rückfall, schlechte überlebensrate bei Leukämie-Patienten

Für Patienten mit einer oft tödlichen form von Leukämie, die neue Forschung schlägt vor, dass veraltete krebsrelevanten Mutationen erkannt nach der ersten Behandlung mit Chemotherapie assoziiert sind mit einem erhöhten Risiko für Rezidiv und schlecht überleben.

Mit genetischen profiling zur Untersuchung der Knochenmark-Proben von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), Forscher festgestellt, dass diejenigen, deren Zellen noch getragen Mutationen von 30 Tagen nach Einleitung der Chemotherapie waren etwa drei mal häufiger einen Rückfall erleiden und sterben, als Patienten, deren Knochenmark war frei von diesen Mutationen.

Die Studie, durch ein team an der Washington University School of Medicine in St. Louis, veröffentlicht Aug. 25 in JAMA.

Während die genetische Profilierung von Krebs ist noch nicht routine, solche Tests in der Regel nur durchgeführt werden, zum Zeitpunkt der Diagnose, um zu versuchen zu identifizieren, wie aggressiv ein tumor ist und ob er reagieren wird, um eine bestimmte Behandlung. Die neuen Erkenntnisse nahe, einen anderen Ansatz, eine, die konzentriert sich weniger auf eine bestimmte Gruppe von momentanen Veränderungen im tumor eines Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose und mehr auf, ob diese Mutationen ausgeglichen werden, die durch die erste Behandlung mit Chemotherapie.

„Die meisten Patienten mit AML lassen sich in eine Grauzone, wenn es um Vorhersagen zu können, Ihr Risiko für einen Rückfall haben“, sagte senior-Autor Timothy J. Ley, MD, den Lewis T. und Rosalind B. Apple Professor von Onkologie in der Abteilung von Medizin. „Über 80 Prozent der Patienten mit AML in remission gehen mit Chemotherapie, aber die meisten von Ihnen schließlich einen Rückfall. Leider haben wir immer noch nicht eine endgültige test, der uns sagt, früh, auf der die Patienten einen Rückfall.

„Eine solche information ist wichtig zu wissen, weil Patienten mit hohem Risiko benötigen, aggressiven, potenziell kurative Therapie mit Stammzell-Transplantation, wenn Sie in remission, in den frühen Verlauf der Krankheit. Jedoch, wir wollen nicht Transplantations-Patienten, die unwahrscheinlich sind, Rezidiv nach konventioneller Chemotherapie, weil das Transplantat Verfahren ist teuer und birgt ein erhebliches Risiko von schweren Nebenwirkungen und sogar zum Tod führen.“

AML ist eine Krebserkrankung der blutbildenden Zellen im Knochenmark. Schätzungsweise mehr als 19.000 Fälle von AML diagnostiziert werden, in den Vereinigten Staaten in diesem Jahr, und rund 14.000 sterben an der Krankheit.

Die aktuelle Studie wurde retrospektiv, was bedeutet, dass die Forscher untersuchten Knochenmark-Proben von Patienten, deren Ergebnisse waren bereits bekannt. Die Wissenschaftler untersuchten leukämischen Knochenmark-Proben, die bei der Diagnose von 71 AML-Patienten, die an der Siteman Cancer Center? bei Barnes-Jewish Hospital und der Washington University. Die Genom-Sequenzierung und Analyse wurden durchgeführt an der Universität McDonnell Genome Institute.

Die ersten Forscher sequenzierten die 71 Knochenmark-Proben, die zum Zeitpunkt der Diagnose um zu sehen, ob bestimmte Leukämie-Verwandte Mutationen bei jedem Patienten in der AML-Zellen korreliert mit Rückfall nach der ersten Behandlung mit Chemotherapie. Aber Sie fanden, dass solche Mutationen wurden nicht mehr informativ als die standard-Methoden für die Beurteilung des rückfallrisikos.

Die Forscher führten Genom-Sequenzierung, die auf Knochenmark-Proben, die erhalten worden war, bei 50 Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose, und wieder 30 Tage nach der Einleitung der Chemotherapie, wenn Sie in remission. Die Analyse dieser Proben, die Forscher fanden heraus, dass 24 Patienten hatten persistierende Mutationen in Zellen im Knochenmark nach der Chemotherapie, auch wenn Sie durch standard-klinischen Maßnahmen, die Sie waren in remission. Dies legt nahe, dass zumindest einige Leukämie-Zellen überlebten die Initiale Therapie. In mehreren Fällen diese gleichen Zellen gezeigt wurden, zu erweitern und dazu beitragen, einen Rückfall.

Diejenigen, die mit anhaltenden Mutationen hatten eine Mediane überlebenszeit von nur 10,5 Monate, verglichen mit 42 Monaten für die 26 Patienten, deren Leukämie-Mutationen geräumt worden war durch die erste Chemotherapie.

„Wenn unsere Ergebnisse bestätigt werden, die in größeren, prospektiven Studien, die genetische Untersuchungen nach der ersten Chemotherapie konnte helfen Onkologen vorherzusagen Prognose im frühen Verlauf der Patienten mit Leukämie und bestimmen, ob dieser patient reagiert auf die Chemotherapie – ohne zu warten, bis der Krebs wiederkommt,“ sagte ersten Autor Jeffery M. Klco, MD, PhD, die nun an das St. Jude Children ‚ s Research Hospital. „Dieser Ansatz für genetische Untersuchungen, die sich auf die Durchführung von Genom-Sequenzierung, nachdem ein patient auf die erste Behandlung, kann auch nützlich sein für andere Krebsarten.“

In einem begleitenden editorial, Friederike Pastore, MD, und Ross Levine, MD, des Memorial Sloan Kettering Cancer Center, schreibt: „Obwohl viele wichtige Fragen bleiben die Feststellungen von Klco und Kollegen bieten wichtige Einblicke in die Rolle von molekularen monitoring in AML und in die Dynamik von genetischen Mutationen bei AML-Behandlung.“

Pastore und Levine rufen Sie für die nächsten Schritte umfassen die Entwicklung von assays, um zu erkennen, residual disease nach dem AML-Behandlung, und die Formulierung des therapeutischen Regimes zum Ziel solchen resterkrankung mit dem Ziel der Verbesserung der Ergebnisse für Patienten mit AML.

Ley fügte hinzu: „Diese Ergebnisse bauen auf Studien, die vor mehr als zehn Jahren vorgeschlagen, dass das scheitern klar Leukämie-Zellen tragenden chromosomalen Anomalien assoziiert war mit einem erhöhten Risiko für einen Rückfall. Doch diese Technologie wurde gilt nur für die Untergruppe der Patienten mit abnormen Chromosomen, während die Genom-Sequenzierung können Mutationen entdecken, die in nahezu allen Patienten auf und ist viel empfindlicher und spezifischer. Dieser neue Ansatz gibt uns die Möglichkeit, darüber nachzudenken, wie zu verwenden Genomik zu bewerten, das rückfallrisiko für fast alle Patienten mit AML.“

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