Wissenschaftler entdecken molekulare Grundlage für tamoxifen-Resistenz und mögliche Weg, um ihn zu besiegen


UCSF-Forscher diskutieren über mögliche multi-drug-Strategie für Brustkrebs in news conference

In den letzten drei Jahrzehnten, Tausende von Frauen mit Brustkrebs eingenommen haben, das Medikament tamoxifen, nur um zu entdecken, dass die Therapie nicht funktioniert, entweder weil Ihre Tumore reagieren nicht auf die Behandlung, oder weil Sie Widerstand entwickeln, um es im Laufe der Zeit. Jetzt Forscher an der University of California, San Francisco (UCSF) haben entdeckt, die molekulare Grundlage für tamoxifen-Resistenz und finden einen möglichen Weg, um ihn zu besiegen.

Am Sonntag, Nov. 13, 2011, auf der AACR-NCI-EORTC International Conference: Molekulare Ziele und Krebs-Therapeutik, UCSF Onkologen Pamela Munster, MD und Ihre Kollegen stellen die Ergebnisse von klinischen Studien und Labor-Experimente, die zeigen, wie einige Tumoren widerstehen tamoxifen und wie dieser Widerstand überwunden werden kann, indem Sie Ihnen eine zweite Klasse von Medikamenten.

„Das Verständnis des Mechanismus der tamoxifen-Resistenz und wie es zu besiegen, kann helfen, eine große Anzahl von Frauen mit Hormon-resistentem Brustkrebs“, sagte Munster. „Es kann dazu führen, schnell auf neue, effektivere Behandlungsstrategien und kann helfen, zu identifizieren Biomarker zu helfen, zu beurteilen, ob oder nicht, jemand wird auf die Behandlung in den ersten Platz.“

Die Ergebnisse werden auf einer Pressekonferenz um 7:30 Uhr (PST) in Raum 2004 des Moscone Convention Center in San Francisco.

Tamoxifen-Resistenz und Brustkrebs

Das National Cancer Institute schätzt, dass mehr als 200.000 Amerikaner mit der Diagnose Brustkrebs jedes Jahr. Es ist die zweite führende Ursache von Krebs Tod unter amerikanischen Frauen, die behaupten, die mehr als 40.000 Menschenleben allein im Jahr 2009.

Über 65 Prozent der Frauen mit Brustkrebs haben Tumoren, die, wenn Sie untersucht, Biopsien, zeigen Anzeichen von co-opting eines natürlich vorkommenden Moleküls im menschlichen Körper, genannt der östrogen-rezeptor. Dieser rezeptor stimuliert die proliferation und das Wachstum der Zellen, was normalerweise streng kontrolliert in den Körper.

Tumoren können die Maschinen dieser rezeptor zu stimulieren, die ungeregelte Wachstum und die Vermehrung von Krebszellen. Ärzte wissen seit Jahrzehnten, dass dies einer der wichtigsten Treiber von Brustkrebs, und erhöhte Konzentrationen von östrogen-rezeptor ist etwas Onkologen suchen, wenn Sie tumor-Biopsien.

Tamoxifen blockiert die östrogen-rezeptor, ist die front-line-Behandlung bei prämenopausalen Frauen, deren Brustkrebs-Biopsien zeigen erhöhte Konzentrationen des Rezeptors. Es kann so etwas wie ein Wundermittel, wenn es funktioniert, hemmt Krebs-Wachstum und das schrumpfen von Tumoren, ohne die gleichen Nebenwirkungen wie eine Chemotherapie.

Jedoch, tamoxifen funktioniert nur in der Hälfte der Frauen, denen es vorgeschrieben ist. Es funktioniert möglicherweise nicht in einigen Frauen, weil Sie können haben Formen von Krebs, in denen der östrogen-rezeptor, nicht eigentlich eine zentrale Rolle spielen. Jedoch viele Frauen, die tamoxifen erwerben Widerstand. Ihre Tumoren auf die Behandlung ansprechen auf den ersten, aber dann der Krebs rebounds und entwickelt die Fähigkeit, sich zu vermehren und zu wachsen, selbst wenn der östrogen-rezeptor, ist blockiert.

Während die ärzte haben Fälle dokumentiert, in der tamoxifen-Resistenz in der Klinik seit Jahrzehnten, niemand wusste genau, wie Sie die Zellen waren in der Lage zu erwerben Widerstand. Viele Wissenschaftler dachten, dass die Genetik war Schuld – gewisse Variationen in der DNA, die bestehen würde, von den Eltern an die Kinder und machen die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer tamoxifen-resistenten form von Brustkrebs. Nach Münster, das ist nicht der Fall.

„Wir dachten immer, dass Widerstand war die genetische“, sagte Munster. „Aber jetzt haben wir entdeckt, dass Zellen einen Weg der Entwicklung von Widerstand durch die epigenetische Modifikation.“

Die Epigenetik ist ein Allgemeines Phänomen in der Biologie, die erklärt, wie einige Zellen, Gewebe und ganze Organismen erwerben können Merkmale, die gehen über die bloße genetische Unterschiede. Anstatt-Gene mutiert oder verändert und dann an die Nachkommen weitergegeben, das ist die Domäne der Genetik, der epigenetische Veränderungen sind nicht in den Genen selbst, sondern in den Ebenen der expression und Aktivität.

Königin-Bienen, zum Beispiel, sind genetisch identisch mit Arbeiter-Bienen, aber Sie sind viel größer und charakteristisch ganz anders. Gene sind nicht für diese Unterschiede – die Epigenetik hat. Königinnen beginnen, ein Leben aus dem gleichen Arbeitnehmer, aber gefüttert werden Sie einen stetigen Ernährung von Chemikalien in Ihrer Nahrung, die Veränderung der Höhe der expression und Aktivität Ihrer Gene, und im Laufe der Zeit diese Veränderungen-Konto für Ihre beiden bilden.

Nach der Forschung Münster und Ihre Kollegen präsentieren in dieser Woche, es ist eine ähnliche epigenetische Geschichte, die Konten für tamoxifen-Resistenz. Sie entdeckt, dass, wenn Krebszellen gefüttert werden, tamoxifen, dass Sie manchmal reagieren, durch die Anhebung expression eines Gens, bekannt als AKT.

AKT ist ein „survival“ – gen, das in normalen Situationen hilft, stimulieren das Wachstum und die proliferation der Zellen und verhindern, dass Zellen sterben. Bei Brustkrebs, aber es kann überaktiv und Resistenz, indem Sie die Krebszellen weiter zu verwenden, um die östrogen-rezeptor auch in Gegenwart von tamoxifen.

Die gute Nachricht klinisch, sagte Munster, ist, dass einige bestehende verbindungen, bekannt als Histon-deacetylase-Inhibitoren direkt an die Zielgruppe AKT. Zwei davon sind bereits genehmigt durch die US Food and Drug Administration für die Behandlung einer seltenen Form von Lymphom. Einige weitere sind aktiv in der Entwicklung und mindestens eine ist, die in frühen klinischen Studien, sagte Münster.

Sie und Ihre Kollegen zeigten, dass, wenn Zellen im Labor zugeführt werden, die diese Histon-deacytalase-Hemmer, deren Level von AKT zurückgestoßen werden. Geben die gleichen Zellen tamoxifen zur gleichen Zeit dramatisch beschneidet die Fähigkeit der Zellen, sich zu vermehren.

In klinischen Studien veröffentlicht, die früher in diesem Jahr, Münster und Ihre Kollegen zeigten auch, dass die Einnahme von beiden Medikamenten zusammen kann Umgekehrt tamoxifen-Resistenz.

Dieser Ansatz wird beweisen müssen, sicher und effektiv in weitere, groß angelegte, klinische Studien, bevor Sie allgemein verfügbar sind.

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